一、目的要求:
1、通过局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成,学习酯化、还原等单元反应.
2、掌握利用水和二甲苯共沸脱水的原理进行羧酸的酯化操作.
3、掌握水溶性大的盐类用盐析法进行分离及精制的方法.

二、实验原理:
    盐酸普鲁卡因为局部麻醉药,作用强,毒性低.临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉.盐酸普鲁卡因化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐,化学结构式为:

    盐酸普鲁卡因为白色细微针状结晶或结晶性粉末,无臭,味微苦而麻.熔点153~157℃.易溶于水,溶于乙醇,微溶于氯仿,几乎不溶于乙醚.
    合成路线如下:

三、实验方法:
(一)对-硝基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇(俗称硝基卡因)的制备:
    在装有温度计、分水器及回流冷凝器的500 mL三颈瓶中,投入对-硝基苯甲酸20 g、β-二乙胺基乙醇14.7 g、二甲苯150 mL及止爆剂,油浴加热至回流(注意控制温度,油浴温度约为180℃,内温约为145℃),共沸带水6 h.撤去油浴,稍冷,将反应液倒入250 mL锥形瓶中,放置冷却,析出固体.将上清液用倾泻法转移至减压蒸馏烧瓶中,水泵减压蒸除二甲苯,残留物以3% 盐酸140 mL溶解,并与锥形瓶中的固体合并,过滤,除去未反应的对-硝基苯甲酸,滤液(含硝基卡因)备用.
注释:
1、羧酸和醇之间进行的酯化反应是一个可逆反应.反应达到平衡时,生成酯的量比较少(约65.2 %),为使平衡向右移动,需向反应体系中不断加入反应原料或不断除去生成物.本反应利用二甲苯和水形成共沸混合物的原理,将生成的水不断除去,从而打破平衡,使酯化反应趋于完全.由于水的存在对反应产生不利的影响,故实验中使用的药品和仪器应事先干燥.
2、考虑到教学实验的需要和可能,将分水反应时间定6 h,若延长反应时间,收率尚可提高.
3、也可不经放冷,直接蒸去二甲苯,但蒸馏至后期,固体增多,毛细管堵塞操作不方便.回收的二甲苯可以套用.
4、对-硝基苯甲酸应除尽,否则影响产品质量,回收的对-硝基苯甲酸经处理后可以套用.


(二)对-氨基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇酯的制备:
    将上步得到的滤液转移至装有搅拌器、温度计的500 mL三颈瓶中,搅拌下用20% 氢氧化钠调pH 4.0~4.2.充分搅拌下,于25℃分次加入经活化的铁粉,反应温度自动上升,注意控制温度不超过70℃(必要时可冷却),待铁粉加毕,于40~45℃保温反应2 h.抽滤,滤渣以少量水洗涤两次,滤液以稀盐酸酸化至pH 5.滴加饱和硫化钠溶液调pH 7.8~8.0,沉淀反应液中的铁盐,抽滤,滤渣以少量水洗涤两次,滤液用稀盐酸酸化至pH 6.加少量活性炭,于50~60℃保温反应10 min,抽滤,滤渣用少量水洗涤一次,将滤液冷却至10℃以下,用20% 氢氧化钠碱化至普鲁卡因全部析出(pH 9.5~10.5),过滤,得普鲁卡因,备用.
    注释:
1、铁粉活化的目的是除去其表面的铁锈,方法是:取铁粉47 g,加水100 mL,浓盐酸0.7 mL,加热至微沸,用水倾泻法洗至近中性,置水中保存待用.
2、该反应为放热反应,铁粉应分次加入,以免反应过于激烈,加入铁粉后温度自然上升.铁粉加毕,待其温度降至45℃进行保温反应.在反应过程中铁粉参加反应后,生成绿色沉淀Fe(OH)2,接着变成棕色Fe(OH)3,然后转变成棕黑色的Fe3O4.因此,在反应过程中应经历绿色、棕色、棕黑色的颜色变化. 若不转变为棕黑色,可能反应尚未完全.可补加适量铁粉,继续反应一段时间.
3、除铁时,因溶液中有过量的硫化钠存在,加酸后可使其形成胶体硫,加活性炭后过滤,便可使其除去.

(三)盐酸普鲁卡因的制备:
1、成盐:
    将普鲁卡因置于烧杯中,慢慢滴加浓盐酸至pH 5.5,加热至60℃,加精制食盐至饱和,升温至60℃,加入适量保险粉,再加热至65~70℃,趁热过滤,滤液冷却结晶,待冷至10℃以下,过滤,即得盐酸普鲁卡因粗品.
2、精制:
    将粗品置烧杯中,滴加蒸馏水至维持在70℃时恰好溶解.加入适量的保险粉,于70℃保温反应10 min,趁热过滤,滤液自然冷却,当有结晶析出时,外用冰浴冷却,使结晶析出完全.过滤,滤饼用少量冷乙醇洗涤两次,干燥,得盐酸普鲁卡因,mp.153~157℃,以对-硝基苯甲酸计算总收率.
    注释:
1、盐酸普鲁卡因水溶性很大,所用仪器必须干燥,用水量需严格控制,否则影响收率.
2、严格掌握pH 5.5,以免芳胺基成盐.
3、保险粉为强还原剂,可防止芳胺基氧化,同时可除去有色杂质,以保证产品色泽洁白,若用量过多,则成品含硫量不合格.

(四)结构确证:
1、红外吸收光谱法、标准物TLC对照法.
2、核磁共振光谱法.

思考题:
1、在盐酸普鲁卡因的制备中,为何用对-硝基苯甲酸为原料先酯化,然后再进行还原,能否反之,先还原后酯化,即用对-硝基苯甲酸为原料进行酯化？为什么？
2、酯化反应中,为何加入二甲苯做溶剂？
3、酯化反应结束后,放冷除去的固体是什么？为什么要除去？
4、在铁粉还原过程中,为什么会发生颜色变化？说出其反应机制.
5、还原反应结束,为什么要加入硫化钠？
6、在盐酸普鲁卡因成盐和精制时,为什么要加入保险粉？解释其原理

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